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晚期肝细胞癌治疗IO就足够了吗? ——来自2019 ASCO会议的思考

11-21 07:24 作者:爱科普的大巴山娃点击数:66
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专家简介

            

     陈雷 主任医师

 医学博士

北京大学肝癌研究与诊疗中心、

北京大学人民医院

肝胆外科主任医师



北京大学国际医院肝胆外科顾问专家,北京大学医学部普外科学系秘书;中华医学会外科分会脾脏与门静脉高压症学组委员、中国研究型医院学会肝病专委会门静脉高压症学组委员、中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会常务委员、海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胰腺癌学组委员、北京医师协会手术技艺研究会常务委员、青年委员会副主任委员,北京医师协会腹膜后肿瘤专家委员会委员,硕士研究生副导师,博士研究生指导小组成员。研究成果在《Annals of surgical oncology》, 《Journal of proteome research》等国际知名杂志发表。迄今为止发表的SCI论文总的被其他人引用达136次,单篇文章最高他引率达50次。目前任《British Medical Journal》中文版、《中华临床医师杂志》《武警医学杂志》《中国普外基础与临床杂志》等国内外杂志的编委及审稿人,在国内外核心期刊发表中英文杂志三十余篇,主编、参编及参与翻译著作十余部。


一、晚期肝癌治疗道路曲折,初见曙光
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肝癌流行病学

权威期刊《CA》2018年发布的流行病学数据显示,肝癌的发病率和死亡率在所有癌症中位列前茅,男性中,发病率列第5位,占所有肿瘤的6.3%,死亡率则列第二位,占肿瘤死亡率的10.2%,女性中,发病率列第9,占2.8%,死亡率列第6,占5.6%[1]。从2018年全球肝癌发病率数据来看,东亚的发病率高居全球首位,达到35.3/10万人[2],2018年中国肝癌新发病例达到392,868人,占到全世界肝癌新发病例的近一半[3]。IHME(Institute for health metrics and evaluation)的数据显示(图1),2017年全球肝癌死亡率的分布,东亚,特别是蒙古和中国,是死亡率显著高于其他国家和地区的。原发性肝癌的病理类型,主要是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC),占到85%-90%。BRIDGE研究的中国亚组数据中,中国肝癌患者初治时已有49.9%处于中晚期,其中仅有26%的患者适合手术[4]

图1 世界肝癌死亡率的地区分布

2
回首过往,晚期肝细胞癌的治疗措施有限

目前国际上HCC的分期通常采用巴塞罗那标准(BCLC),晚期HCC(Advanced stage)的标准治疗为系统性治疗治疗[5],2019年最新版的NCCN指南中,一线系统性治疗推荐酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和仑伐替尼,二线治疗推荐瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗(仅适用于AFP≥400ng/ml的患者)、纳武利尤单抗单抗和帕博利珠单抗以及一线使用仑伐替尼的患者二线推荐索拉非尼[2]。多年前索拉非尼的出现标志着晚期HCC的治疗迈入了靶向时代[6],2009年索拉非尼针对东亚(中国、韩国、中国台湾)人群的III期研究结果公布,索拉非尼相对于安慰剂组的mOS分别为6.5个月vs. 4.5个月,P=0.014,ORR分别为3.3% vs. 1.3%,ORR的提升较为有限[7]。2018年,随着REFLECT研究结果的公布,仑伐替尼获得FDA批准,成为又一晚期HCC的治疗药物。二线治疗的代表药物瑞戈非尼,其III期研究结果显示,瑞戈非尼与安慰剂组相比,提升了mOS(10.6个月vs.7.8个月,P<0.0001),mPFS(3.1个月vs. 1.5个月,P<0.0001),ORR(11% vs. 4%,P=0.0047),研究结果支持瑞戈非尼作为二线治疗的推荐药物[8]

3
免疫治疗为晚期HCC治疗带来了曙光

近几年免疫疗法的出现使晚期HCC患者的生存率得到进一步提升,为晚期HCC的治疗带来了曙光。纳武利尤单抗的checkmate 040研究是在晚期1/2线的HCC患者中进行的I/II期研究,主要终点ORR为20%,次要终点DCR为64%,mPFS为4个月,DOR为9.9个月。因而纳武利尤单抗也通过FDA审批,获得晚期HCC 2线系统性治疗的适应症[9]帕博利珠单抗的keynote 224研究的主要终点ORR为16.3%,次要终点DOR为8.2个月,DCR为61.5%,mPFS为4.8个月,mOS为12.9个月[10]。两项免疫治疗药物的I/II期研究数据与既往的靶向药物相比,在多个方面都存在一定程度的提升,使得业界对免疫治疗的III期研究数据充满期待。

在刚刚结束的2019 ASCO会议上,Keynote 240研究公布了其研究结果及解读(如图2、3)。Keynote 240研究探索了帕博利珠单抗(200mg q3w)vs.安慰剂二线治疗晚期肝癌,mOS为13.9个月vs. 10.6个月,P=0.0238,HR=0.781,最终分析mPFS为3.0个月vs. 2.8个月,P=0.0022,ORR为18.3% vs. 4.4%,P=0.00007,mDOR为13.8个月 vs.未达到。Keynote240研究的mOS与mPFS均未达到预设的统计学显著界限,研究者考虑这可能与统计方案设计不合理(如1类错误界限设置过于严苛、两次临时性分析和双主要研究终点的设置影响了了统计检验效力),安慰剂组相比其他研究获得了更佳的管理等原因有关系。另外,帕博利珠单抗的ORR、mOS和mDOR数据与其获得FDA适应症审批的II期研究(Keynote 224)数据相似,生存获益方面帕博利珠单抗降低了22%的死亡风险,ORR相比安慰剂组也有了大幅度的提升。安全性方面,包括免疫相关的不良事件和肝炎,与帕博利珠单抗在其他瘤种的不良事件相似,未发现HBV或HCV病毒感染突然加重(flare)的现象。基于以上原因,研究者也提出了希望在更多数据如Keynote394结果公布前继续保持帕博利珠单抗的晚期肝癌二线治疗适应症[11]

虽然免疫制剂的出现为晚期HCC患者带来了一定的生存获益,但不可否认的是PD-1/PDL-1单药在晚期HCC中的疗效仍有可提升的空间。

图2、3 截止2019年6月2日 keynote240研究结果(总生存期,客观有效率)

二、从药物机制上来说,免疫治疗可能仍有待完善

除外肝脏特殊的免疫微环境以及肝癌高异质性等特点导致的治疗困难以外,我们试图从机制方面探讨,免疫治疗尤其是PD-1抗体的治疗可能存在的问题。

1
ASCO会议发布免疫检查点抑制剂抵抗机制研究的新进展

我们结合今年ASCO上的热点话题,来探讨一下这一领域的最新进展,比如ICI(Immune Checkpoint Inhibitors,免疫检查点抑制剂)的抵抗机制。

一项研究运用CRISPR/Cas9基因编辑技术,获得JAK1/2和B2M失功能(LoF)的肿瘤细胞系,分析JAK1/2和B2M通路在免疫治疗抵抗中的作用。研究发现,JAK1/2失功能导致细胞对干扰素诱发的抗肿瘤效应不敏感,但并没有损害T细胞识别和杀灭肿瘤细胞,而B2M失功能导致对T细胞的抗原递呈缺失,从而失去抗肿瘤作用。JAK1/2和B2M的失功能在体内实验中导致了对抗PD-1治疗的抵抗作用。研究同时指出,JAK1/2和B2M失功能产生的抵抗可以通过TLR9激动剂或CD-122偏向型激动剂来克服[12]

一场名为《acquired cell-based immune resistance to conventional therapy》的口头报道总结了对抗肿瘤治疗的最新抵抗机制,包括抗肿瘤治疗诱导了抑制性免疫细胞的增加;Treg可在一些条件下上调表达,如放疗后,去势治疗,肿瘤疫苗等;在去势治疗和化疗后出现肿瘤微环境中的中性粒细胞PMN-MDSC (polymorpho-nuclear myeloid derived suppressor cells)的增加[13]

一场名为《heterogenetity of resistant mechanisms to PD 1 checkpoint inhibitors》的口头报道阐述到,肿瘤的免疫治疗可以对不同患者提供持久的获益。重点介绍了克服抵抗的思路,具体包括:“打开引擎”,如新型抗肿瘤,“贮满燃料”,如抗GITR药物等,“拿走障碍”,如IDO抑制剂等,“阻止暂停标志”,如抗PD-1/L1药物等。并提出,成功的免疫联合治疗策略需要:对存在每个患者身上的异质性的免疫抵抗机制有一个清晰的了解,发展有效的预测性生物标志物,并且需要整个学术界、工业界和政府机构的合作努力[14](图4)

图4 克服免疫治疗抵抗的策略

2
PD-1抑制剂在抗体结构层面可能影响临床治疗

PD-1抑制剂作为一种IgG4抗体,可能因抗体所具备的天然特性,对临床治疗产生影响。

其一,抗体Fc段与非靶细胞FC受体(FcγR)结合导致的问题。PD-1抗体主要是通过抗体Fab段结合T淋巴细胞的PD-1抗原,从而发挥其抗肿瘤活性(如图5)。但是PD-1抗体的Fc段可能与表达FcγR的细胞结合,导致不同的问题,具体有以下两方面:

图5 PD-1抗体主要是通过抗体Fab段结合T淋巴细胞的PD-1抗原

1)与NK细胞或巨噬细胞表面的FcγR结合,引发ADCC(抗体依赖性细胞毒作用)、ADCP(抗体依赖性细胞吞噬作用)与CDC(补体依赖的细胞毒作用)效应,会引起T细胞的损耗(图6),导致T淋巴细胞的“非战斗性减员”。小鼠体外研究证实,敲除FcγR的小鼠,PD-1抗体药物的抗肿瘤活性显著高于未敲除组,提示抗体与Fc段结合降低了其抗肿瘤活性[15-16]

图6 若PD-1抗体的Fc段与FcγR亲和力高,则表达PD-1的T细胞可能因细胞毒作用 (ADCC/ADCP/CDC)发生凋亡

2)PD-1抗体结合FcγR引发巨噬细胞浸润,可能导致疾病超进展。在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中,有一部分患者会产生肿瘤生长加速的现象,这一现象被称为超进展 (hyperprogression, HP)。PD-1抗体结合FcγR后引起巨噬细胞对肿瘤的浸润,巨噬细胞的浸润通过两种可能的途径反过来促进肿瘤生长,一来其表面的PD-L1消耗了PD-1抗体药物,二来巨噬细胞与FcγR结合,分泌免疫抑制分子IL10,降低T细胞的杀伤作用。从而导致疾病超进展[17]

其二,PD-1抗体在体内环境中存在Fab臂交换的现象,会潜在影响药物的有效性。已知野生型人 IgG4 存在单价与二价分子构相的相互转换。在这种构相转换过程中,不同的 IgG4间交换半分子,增加抗体的不稳定性,进而影响抗体药物的疗效[18]

其三,还有部分PD-1抗体由于自身设计的原因,存在脱靶效应,导致了非预期的不良事件。一种PD-1抗体的I/II期研究中,常见的治疗相关的特殊不良事件为反应性毛细血管瘤。毛细血管瘤的不良事件在其他PD-1抗体药物的研究中未见报道。研究者进一步研究了脱靶效应发生的分子机制,发现此PD-1抗体在体外试验中显示出与FZD5(卷曲类受体5), VEGFR2(血管内皮生长因子2), ULBP2(UL16结合蛋白2)三个蛋白的特异性结合能力,其中与VEGFR2的结合激活了血管内皮细胞,被认为与血管瘤的发生密切相关,但通过与VEGF2受体拮抗剂联用,有望减少这一不良事件的发生,相关III期研究正在进行中[19-22]

三、科学家为解决PD-1治疗存在的问题所进行的尝试

在发现上述IO治疗的诸多问题之后,科学家们开始尝试提出各种方案来改善问题,如免疫联合治疗、改善PD-1/PD-L1抗体结构等。

1
免疫联合治疗

从机制上来看,免疫联和的确可能起到1+1>2的协同作用。之前部分研究证实了PD-1/PD-L1分别联合化疗、联合抗血管生成药物,均有不同的协同作用机制。如,PD-1/PD-L1联合化疗时,化疗可以通过促进释放抗原和增强抗原呈递细胞功能提高PD-1/PD-L1的疗效,另一方面PD-1/PD-L1可以改善肿瘤免疫微环境,可能提高肿瘤对化疗的敏感性[23-24];再来看PD-1/PD-L1与抗血管生成药物联合,机制研究显示肿瘤细胞通过分泌细胞因子募集免疫抑制细胞,如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、骨髓源性抑制细胞(MDSCs)等,这些免疫抑制细胞通过释放包括VEGF在内的因子促进新生血管生成,而VEGF能够抑制对多种免疫反应,如抑制树突状细胞(DCs)的成熟、激活Treg细胞等,从而导致肿瘤的免疫逃逸[25]。而抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1能够打破这一机制,研究证实,抗血管生成药物可以使肿瘤组织内异常增生的血管正常化,这有利于改善肿瘤组织内原本免疫抑制的微环境,促进免疫制剂发挥作用[26]

另外,ASCO会议上《Expanding The Horizon of Rational Immuno》的主题发言探讨了免疫联合治疗的新机制,涉及三个新靶点的初步研究数据。SMAC(second mitochondria-derived activator of caspases)蛋白通过TNF受体分泌因子激活CD8 T细胞,与抗PD-1治疗协同,同时抑制CD4调节T细胞,调控TNF-α和NF-κB。STING(stimulator of interferon genes,干扰素基因刺激蛋白)激活干扰素基因复合物,I型IFN激活树状细胞,T细胞激活并增殖,从而引起肿瘤细胞死亡。LAG3(lymphocyte activation gene 3,淋巴细胞活化基因3)主要通过与配体MHC II分子的结合,下调T细胞的活性。同时,LAG3也可增强调节性T细胞(Treg)的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3,可解除对T细胞的抑制,增强机体免疫应答。已有报道SMAC激动剂Birinapant联合帕姆单抗治疗无其他合适疗法的实体瘤患者的I期研究,ORR为5.6%,治疗安全可耐受。STING激动剂MIW815联合PD-1抗体spartalizumab治疗复发/转移性实体瘤或淋巴瘤患者的Ib期研究,未发现剂量限制性毒性,6%的患者达到PR。2508:LAG-3抑制剂REGN3767联合Cemiplimab治疗晚期恶性肿瘤的初步临床研究,联合治疗耐受性良好,4.8%的联合治疗的患者和15%的从单药组交叉至联合组的患者达到PR[27]

在2019 ASCO年会上,众多免疫联合治疗相关研究数据纷纷发布:

Abstract 2528展示了一项雷莫芦单抗联合纳武单抗后线治疗mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究,在HCC队列中,ORR为11%,DCR为61%,mOS为10.7个月,mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳,ORR达18%,mOS达16.5个月。未出现非预期的毒性,副反应可控[28]

Abstracr 4012报道了CheckMate 040研究晚期HCC治疗中纳武单抗联合伊匹单抗队列的结果,患者随机接受A:NIVO 1mg/kg+IPI 3mg/kg,q3w x 4或B:NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg q3w x4,其后A和B皆序贯NIVO 240mg,q2w,或C:NIVO 3mg/kg q2w+IPI 1mg/kg q6w,A、B、C三组的ORR分别为32%,31%,31%,mOS分别为22.8个月,12.5个月和12.7个月(图7),安全性可接受[29]

图7 CheckMate 040研究纳武利尤单抗联合伊匹木单抗队列的生存率图表

Abstract 4072报道了一项avulumab(10mg/kg,q2w)联合阿西替尼(5mg, bid)一线治疗晚期HCC患者的1b期研究,ORR为13.6%(RECIST)和31.8%(mRECIST),其中9%患者达到PR(mRECIST),mOS为12.7个月(图8),1年OS达54.5%,mPFS为3.9个月,后续研究仍在继续[30]

图8 Avulumab联合阿西替尼的生存率图表

Abstract 4074报道了一项探寻卡瑞利珠单抗联合化疗(FOLFOX4或GEMOX)一线治疗晚期HCC或胆管癌的II期研究,HCC队列(N=34)中,ORR为9%,DCR为27%,TTR为2.0个月,DOR未达到,治疗耐受性良好[31]

2
改造抗体结构以提升抗肿瘤能力

除了进行免疫联合的尝试外,对于因PD-1抗体本身所具有的天然特性导致的众多问题,已经有PD-1抗体药物进行了尝试。如替雷利珠单抗(一种高亲和力和高特异性的人源化IgG4单克隆抗体),其通过基因改造,避免了上述PD-1抗体可能存在的部分问题。

其一,修饰IgG4的FC段,最大限度地降低了前文提到的ADCC/ADCP的可能性,从而减少了抗体依赖的吞噬作用这一清除 T 细胞和阻止抗PD-1 治疗的潜在机制(图9)[32]

图9 替雷利珠单抗修饰了IgG4的FC段,最大限度地降低了ADCC/ADCP活性,从而减少了抗体依赖的吞噬作用这一清除T 细胞和阻止抗PD-1 治疗的潜在机制

体外实验证明,替雷利珠单抗与Fc改造前相比,不结合FcγR表达的细胞,显著减少ADCP的发生,从而减少T细胞损耗[33]。(图10)

图10 替雷利珠单抗避免了巨噬细胞浸润引起的T细胞消耗,从而更好的发挥抗肿瘤活性

其二,为了尽可能降低 Fab-臂交换反应的安全性风险,替雷利珠单抗的重链 Fc 区进行了基因改造,使其重链间的二硫键更加稳定。在体外孵育试验中显示,野生型抗 PD-1 抗体参与了 Fab臂交换,而替雷利珠单抗避免了Fab臂交换[34]

其三,替雷利珠单抗特异性结合PD-1,亲和力高,减少脱靶效应。从与PD-1蛋白形成复合物的解离速度来看,替雷利珠单抗的解离速度显著的低于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗(图11)。替雷利珠单抗对靶蛋白的结合是特异性的。另外,在已经公布的替雷利珠单抗的临床研究中,未见显著高于其他PD-1抗体的不良事件[35]

图11 与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相比,A317与野生型PD-1的解离速度显著减缓

四、结语

晚期HCC治疗药物的发展历程历经细胞毒药物、靶向药物和免疫治疗药物,从单药到联合治疗,探索从未中止。目前还有很多新型药物和治疗方法正在临床和临床前阶段的研究中,我们期待未来晚期HCC患者可以有更多的治疗选择。

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