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肿瘤内科治疗
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肿瘤内科治疗新进展肿瘤内科治疗包括哪些手段?

07-03 21:41 作者:爱科普的大巴山娃点击数:61
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  肿瘤内科治疗新进展肿瘤内科学(medicaloncology)是一门年轻和迅速发展的学科。近半个世纪来,肿瘤内科治疗已取得很多重大成果,是恶性肿瘤综合治疗中不可缺少的重要手段,已成为某些肿瘤根治的主要方法。肿瘤内科的主要任务为:阐释恶性肿瘤的病史、症状和体征;合理运用肿瘤化疗技术包括根治性化疗及配合手术和放疗的辅助性化疗;正确应用生物反应调节剂、各种细胞因子、单克隆抗体以及基因靶向治疗为主的肿瘤生物治疗及激素治疗;参与抗肿瘤新药的临床研究;诊断和治疗各种肿瘤并发症;协助心理、营养支持等方面的治疗。因此,肿瘤内科医生不仅应当掌握普通内科的知识,还需具有肿瘤流行病学、肿瘤病因学、肿瘤病理学及肿瘤细胞生物学、肿瘤药理学包括临床药理学、肿瘤分子生物学、肿瘤诊断学、肿瘤免疫学、肿瘤化疗学、基因治疗及肿瘤姑息治疗等各方面的知识。肿瘤治疗疗效的提高需要各个学科特别是肿瘤内外科、肿瘤放射治疗和病理学的紧密协作。肿瘤研究的各个领域所取得的进展必然会促进临床肿瘤内科治疗的发展。
  
  内科治疗在肿瘤综合治疗中的作用
        (1)辅助化疗,术后及放疗后应用消灭可能存在的微小转移灶,提高局部治愈率。
  
  (2)术前化疗,也称为新辅助化疗,目的是降低肿瘤负荷和及早控制远处转移灶。目前正在研究的的很多比较成功的有卵巢癌,骨肉瘤,乳腺癌和非小细胞肺癌。
  
  (3)原来不能手术和本来不宜手术的病人,在化疗后变为可以手术。也就是说不能完全切净的肿块经过化疗后缩小,使之也可手术。例如卵巢癌和睾丸肿瘤,近年来小细胞肺癌,甚至非小细胞肺癌和乳腺癌也有人主张。
  
  (4)晚期病人,应以内科治疗为主。在比较局限时可适当配合区域性放疗。
  
  (5)化疗加生物治疗化疗加生物治疗可以提高远期生存率的资料已经不少。其中包括干扰素和CHOP治疗淋巴瘤,香菇多糖加化疗治疗晚期胃癌等.
  
  (6)化疗加基因治疗基因治疗配合化疗被认为是一大突破。针对肿瘤细胞核内her-2基因过度表达而研制的单克隆抗体herceptin,在一定程度上可以提高肿瘤细胞对抗肿瘤药的敏感性,从而提高有效率。
  
  我们回顾一下肿瘤治疗的历史,就可以知道:最初被治愈的肿瘤是那些相对说来比较局限、分化较好、较少转移的皮肤癌、子宫颈癌、头颈癌和早期乳腺癌,而那些出现淋巴结转移、广泛播散的肿瘤以及恶性程度高、分化较差的肿瘤如绒癌、小细胞肺癌在那时都被列为比较难治,甚至意味着不治。我们可以看到被原来认为难治和不能治疗的肿瘤在最近几十年得到了很好的疗效,这在很大程度上得益于肿瘤的化疗以及肿瘤的综合治疗,所以肿瘤的内科治疗在肿瘤的治疗中占有很高的地位,也许肿瘤的攻克应该是肿瘤内科的突破。
  
  1、内科治疗己经成为癌症治疗的主要手段之一内科治疗水平的提高有赖于新的有效药物的不断出现。氮芥治疗淋巴瘤的成功,拉开了药物治疗癌症的序幕。1957年Arnokl和Duschinsky两位科学家分别人工合成了环磷酰胺和5-氟尿嘧啶,并且获得了显著的治疗效果,使肿瘤的化学药物治疗受到了重视,直到目前这两种药物仍然是治疗很多常见肿瘤的基木药物,足见其旺盛的生命力。20世纪70年代和80年代,由于顺铂、卡铂和以阿霉素为代表的葱环类药物的应用,使肿瘤内科在睾丸生殖细胞肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、儿童白血病和霍奇金淋巴瘤的治疗上达到了根治的效果。肿瘤内科治疗追求的目标也从最初的姑息治疗走向根治治疗。20世纪90年代,紫衫醇等新的作用机制的药物使肿瘤内科的治疗效果有了新的提高,并且使既往治疗效果不佳的一些肿瘤也取得了突破。进入21世纪,以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelialgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhihitor,EGFR-TKI)为代表的分子靶向治疗的兴起,为肿瘤的内科治疗又开辟了新的广阔领域。经过半个多世纪的发展,肿瘤内科已经成为肿瘤综合治疗中不可缺少的重要手段,目前在临床上应用的细胞毒类药物有70多种、内分泌和激素类药物有20多种、分子靶向药物有20多种、支持治疗的药物有20多种。在进行根治性治疗的同时,肿瘤内科在癌症的辅助治疗、新辅助治疗和增强放疗效果的同步化疗等方而发挥着重要作用。世界卫生组织把肿瘤内科治疗水平分为4个级别,即:可以根治的肿瘤(治愈率>30%)、少数病人可以治愈的肿瘤(治愈率<30%)、有姑息疗效的肿瘤和配合手术/放疗可提高治愈率的肿瘤。可根治的肿瘤(治愈率>30%)包括滋养细胞肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤、侵袭及高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤、儿童神经母细胞瘤、Wilms瘤;少数患者可根治的肿瘤(治愈率<30%)包括急性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌(动脉化疗);有姑息疗效的肿瘤包括肾癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、慢性白血病、多发性骨髓瘤、头颈部癌、胃肠道癌、儿童神经母细胞瘤;配合手术/放疗可提高治愈率的肿瘤包括乳腺癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、部分卵巢癌。
  
  2、细胞毒类药物继续发挥重要作用肿瘤的内科治疗是从细胞毒类药物开始的,虽然近年来分子靶向治疗发展迅速,但以细胞毒类药物为代表的化学药物治疗仍然是肿瘤内科治疗的主体。2007年Asco年会上,同样有一些关于细胞毒类药物的大型随机对照临床研究的结果面世,为循证医学提供了新的依据。EORTC40983研究表明,对于肝转移灶可切除的结直肠癌患者,围手术期采用FOLFOX4(OXA/5-Fu/CF)方案化疗,与单纯手术相比,可以提高3年无进展生存率(progression-freesurvival,PFS)。对于可手术切除的食管癌和胃癌患者,术前PF(DDP/5-Fu)方案化疗可以提高RO切除率、5年无病生存率(disease-freesurvival,DFS)和5年总生存率(overallsurvival,OS)。对于晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者,GC(GEM/CBP)方案后立即使用多西紫杉醇(TXT)化疗,比至疾病进展时再用TXT延长了PFS(6.5个月比2.8个月,P<0.0001),OS分别为11.9个月和9.1个月(P=0.071)。关于非小细胞肺癌的新辅助化疗,两组大宗的随机对照临床研究结果令人喜忧参半。在新药或新方案的应用方而,也有一些进展。伊立替康联合卡铂方案与CE(CBP/Vp-16)方案对比,提高了广泛期小细胞肺癌的完全缓解率率(18%比7%,P=0.02)和OS(8.5个月比7.1个月,P=0.02)。在多程复治的乳腺癌中,微管抑制剂ixabepilo、联合卡培他滨较卡培他滨单药提高了缓解率和PFS。长春碱类新药vin-flunine在治疗晚期乳腺癌的且期临床研究中,显示了一定疗效。复方氟尿嘧啶类制剂替吉奥胶囊(S-1)在晚期胃癌的一线治疗中,生存期改善略优于氟尿嘧啶持续静滴,在此基础上加用顺铂可进一步提高疗效。
  
  与新兴的靶向治疗相比,传统细胞毒类药物存在特异性不强、毒副反应较大等弱点,但近年来对症支持治疗已经有了很大进步,使化疗的依从性有所提高。传统化疗不仅已经积累了相当多的经验,并且新药仍在涌现,新的治疗方式还在探索。在进入临床应用的靶向治疗药物种类相对有限、靶向药物疗效预测指标不够成熟的情况下,传统的细胞毒类药物仍将在肿瘤内科治疗中扮演重要的角色。同时,由于新兴的靶向治疗药物价格昂贵,细胞毒类药物的化疗更适合我国的国情。
  
  3、靶向治疗发挥着越来越大的作用靶向治疗(targetedtherapy)主要是针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(例如:EGFR-TKI),阻断肿瘤发展过程中的关键受体并纠正其异常的病理生理过程。由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性的特点,主要对肿瘤细胞起调节和稳定作用,因此与细胞毒性药物在作用机制和毒副反应的表现等方而均有很大不同,为了与传统的细胞毒类药物(cytotoxicdrugs)相区别,将这类药物称为细胞增殖抑制药(cytostaticdrugs)。有人做了一个通俗的比喻,将靶向治疗药物称为“激光制导炸弹”,而把细胞毒类药物称为“集束炸弹”,就是说前者的作用目标更明确,而后者对肿瘤组织以外的人体正常组织器官的损害更广泛。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了显著的临床进展,是肿瘤内科治疗中最活跃的研究领域。靶向治疗不仅在一些相对少见的耐药性肿瘤(如:yK细胞癌、胃肠间质肿瘤)中取得了突破,在常见肿瘤的治疗中也有令人瞩目的进展,使一些肿瘤的疗效在传统化疗的基础上有了新的提高。如EGFR-TKI用于NSCLC的一和二线治疗、EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(C225)用于晚期结直肠的一线治疗。不仅如此,一些药物已经用于晚期患者的一线治疗(如贝伐单抗与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗、与化疗联合用于晚期结直肠癌的一线治疗),曲妥珠单抗更是成功地应用于Her-2阳性乳腺癌的辅助治疗。
  
  靶向治疗近年来在一些传统的细胞毒类药物治疗效果不佳的常见肿瘤的治疗上也取得了重要进展。2007年ASCO年会上,肝细胞癌和晚期头颈部鳞癌的靶向治疗是最振奋人心的发现之一。肝细胞癌是世界范围内第5常见的肿瘤,在肿瘤相关死亡原因中占第3位,晚期患者一直缺乏有效的治疗手段。在该次年会上,报告了多靶点激酶抑制剂索拉非尼单药治疗晚期肝细胞癌的多中心随机对照临床研究的结果。与安慰剂相比,索拉非尼单药对于ECOG行为状态评分。0~2级,肝功能Child-Pugh分级A级、未接受过全身治疗的患者,可将疾病至进展时间(timetoprogresson,TTP)由12.3周延长到24.0周(P=0.000007),Os由34.4周延长到46.3周(P=0.00058)。这是第一个延长晚期肝细胞癌患者生存期的全身治疗药物,并且耐受性良好。在EXTREME研究中,西妥昔单抗联合含铂方案一线治疗复发/转移性的头颈部鳞癌,与含铂方案相比,OS显著提高((HR=0.797,P=0.036),中位生存时间(mediansurvivaltime,MST)延长2.7个月(10.1比7.4个月),使晚期/转移性头颈部鳞癌全身治疗的生存期25年来首次得到了延长。
  
  4、改变癌症治疗观念,重视癌症幸存者传统的肿瘤治疗理念是竭尽全力将所有肿瘤细胞完全消灭,认为只有这样才能“根治”肿瘤。但对于晚期肿瘤无法达到这样的目标,或者远远超越了病人可以承受的限度。这时人们就认为病人已经不能“根治”,而采取消极的“姑息治疗”。近年来临床实践的事实让我们看到,有一些癌症患者虽然达不到传统意义上的“根治”,但是却可以长期的带瘤生存,慢性白血病、惰性淋巴瘤、浆细胞肿瘤,甚至少数老年的乳腺癌和前列腺癌病人就是典型的例子。人们可以象对待高血压、糖尿病等良性的慢性疾病一样,通过提高机体的抗病能力和合理的药物治疗,尽可能地减少疾病负荷,控制和减少肿瘤对机体的危害,使病情得到有效的控制。这样,即使不能根治肿瘤,也能够使病人长期地与肿瘤“和平共处”,使病人能够象正常人一样长期保持良好的生活质量,并且能够正常的工作和生活。靶向治疗问世以后改变了人们治疗癌症的传统观念和模式,使人类对肿瘤的认识又上升到了一个新的高度。应该指出的是,这样的概念并不否认根治性治疗在肿瘤内科治疗中的作用,霍奇金淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、儿童白血病、侵袭性和高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤等肿瘤,“根治性治疗”仍然是我们追求的目标,包括应用高剂量化疗和造血干细胞移植。
  
  世界卫生组织在20世纪50年代经过讨论将癌症姑息处理定为四项癌症基木处理之一,那时选择的切入点是解决癌症疼痛。如今,不仅癌症疼痛的规范化处理已经被我国医生广泛认可和接受,恶性肿瘤病人骨转移和骨相关事件的处理原则和规范、双磷酸盐类药物在癌症骨转移病人的应用指南等也得到了普及,我国学者还进行了癌症相关贫血和恶性肠梗阻处理规范和原则的讨论并达成了共识。这一切都是为了尽可能地保证病人的生活质量,减少癌症给病人带来的痛苦。
  
  5、有效预防是降低肿瘤发病率的最佳手段2002年世界卫生组织预计2005年全球有1000万新发生的癌症病人,760万人死于癌症,占全球死亡人口的13%。按照这样的趋势发展下去的话,到2020年癌症死亡人数将达到1500万。癌症不仅是发达国家的公众健康问题,同样威胁到发展中国家,所有癌症死亡的70%以上发生在低和中等收入国家。我国的情况也不容乐观,据2008年4月29日卫生部公布的“第二次全国死亡原因抽样调查报告”,在2004年至2005年我国城乡居民的死亡原因中,心脑血管疾病、恶性肿瘤和其他慢性退行性疾病成为我国城乡居民最主要的死亡原因。调查结果表明,脑血管病、恶性肿瘤是我国前两位的死亡原因.分别占死亡总数的22.45%和22.32%。我国居民恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平,而且呈持续的增长趋势。与前两次调查结果相比,死亡率比20世纪70年代中期增加了83.1%,比20世纪90年代初期增加了22.5%。恶性肿瘤是城市首位死因(占城市死亡总数的25.0%),农村为第2位死因(占21.0%)。从不同肿瘤死因来看,食管癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌死亡率及其构成呈明显下降趋势,其中宫颈癌下降幅度最大;与环境、生活方式有关的肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、膀肌癌的死亡率及其构成呈明显上升趋势,其中肺癌和乳腺癌上升幅度最大,过去30年分别上升了465%和96%。肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村则较高。这些都表明,随着我国农村城市化进程的加速,癌症发生的情况也在发生着变化,呈现出发展中国家常见的癌症虽然在减少,但发达国家常见的癌症已经在增多的共存现象,所以防控的难度都在增加。
  
  世界卫生组织2006年把癌症定义为慢性疾病,全世界的肿瘤专家们也普遍认为肿瘤发生是一个相当漫长的过程。这就意味着与很多疾病一样,癌症也是可以预防的。人类已经基木搞清楚了胃癌、大肠癌、乳腺癌、宫颈癌等肿瘤的演变过程,它们基本遵循相同的规律,即首先发生上皮细胞增生,然后是上皮细胞的化生和不典型增生,再由重度不典型增生发展到原位癌,进一步演变成为早期浸润癌,最后才是晚期的转移癌。多数肿瘤由于早期缺乏特异性的症状,所以就诊时已经到了中晚期,而这之前的潜伏期约为8~20年,有的甚至可以长达30~40年。中国医学科学院肿瘤医院通过几千例病人的分析发现,云南个旧锡矿矿工从下矿到发生肺鳞癌的时间大概为31~32年。在这样漫长的过程中,如果通过有效的措施在人群中建立健康的生活方式和习惯,祛除不良的环境和职业因素,可以降低某些肿瘤的发生率,例如通过戒烟、远离吸烟者等方法预防肺癌和其他肿瘤等疾病。通过有效的戒烟和改善环境,北美和北欧肺癌发病率在20世纪90年代以后已经开始下降。
  
  在明确病因的基础上,进行有针对性的病因干预将会起到更好的效果,可以预防癌前病变向癌的转化。已经有一些成功的范例,通过化学药物和疫苗的有效干预,在某些肿瘤的预防方而产生了积极的效果。
  
  6、循证医学基础上的规范化和个体化治疗是提高疗效的关键我国临床肿瘤学的卞要奠基人吴桓兴教授生前说:“肿瘤病人首次治疗的错误常常导致严重的后果,补课的机会不多,因此更需要我们谨慎对待”。由此可以看出,医生能否为病人提供规范的医疗服务何等重要。近年来国际上一些权威的学术机构针对各种恶性肿瘤都制定了相应的诊断和治疗指南,并且根据最新的研究成果适时更新。这些指南是我们临床医疗实践中应该遵循的原则和重要的参考,其中最具代表性的是美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)制定的各种指南。NCCN成立于1995年,是由美国21所世界一流的癌症中心组成的非赢利性权威学术组织。其主要任务是根据最新的和可靠的临床试验结果为医务人员和患者提供治疗决策上的帮助,从某种意义上说,这是将临床试验结果转化为临床实践的最好范例。十多年来,他们已经制订、更新了100多项临床实践指南。2006年中国专家与美国同道合作成功地将其引进中国,并队制定了NCCN指南的中国版,目前已经完成了非小细胞肺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、结肠癌、直肠癌、’肾癌、宫颈癌和卵巢癌的临床实践指南,这无疑将对我国恶性肿瘤诊断和治疗水平的提高起到积极的推动作用。
  
  诊断和治疗指南是我们应该遵循的普遍原则,但是医疗实践中而对的每位病人的具体情况千差万别,医生必须针对具体情况采取有针对性的、更切合实际的治疗策略,这就是治疗的个体化。1974年在编写我国第一部肿瘤学专著《实用肿瘤学》时,吴桓兴教授将肿瘤综合治疗的概念定义为:“根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向,有计划地、合理地应用现有的治疗手段,以期最大限度地提高治愈率”。20世纪90年代孙燕院士在编写《内科肿瘤学》时将“改善病人的生存质量”加入其中。随着时代的发展和对肿瘤本质认识的深入,今天还应该把能够对病人治疗和预后产生影响的“分子生物学指标”也作为决定治疗策略的依据。这些实际上就是个体化的综合治疗原则,随着靶向治疗研究的不断深入,后者的作用会愈加重要,EGFR和K-ras基因突变对吉非替尼和厄洛替尼疗效的预测作用就是最好的例子。
  
  总之,传统化疗仍在当今肿瘤的内科治疗中发挥着重要作用,新的药物、方案和治疗方式正在不断发展中;靶向治疗药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效,在耐受性方而亦有一定优势,与化疗、放疗的联合、靶向药物之间的联合,有望进一步提高疗效。循证医学基础上的个体化治疗是临床肿瘤学发展的方向,疗效、毒副反应和预后的预测指标正由临床标志向生物学标志发展;虽然分子靶向治疗为生物学预后指标的认识提供了契机,但大量的问题仍悬而未决。随着肿瘤治疗效果的提高,内科治疗必将发挥越来越重要的作用,在成为肿瘤根治性治疗组成部分的同时,靶向治疗正在改变着肿瘤的治疗理念,通过有效的分子靶向治疗使某些肿瘤病人可以获得长期的带瘤生存,肿瘤的预防日益得到重视,存活者的生活质量和远期不良反应引起人们越来越多的关注;新的药物和治疗方案的出现,为对症支持治疗提出了新的需要解决的问题。随着对疾病认识的不断深入,基础研究与临床实践的联系越来越紧密,转化性研究是沟通两者的桥梁,也是推动临床治疗技术进步的动力。

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